特瑞普利单抗在阴茎癌领域研究新进展

来源：奈斯Talk 2022-10-25 15:23:46

【导读】美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2021年年会将于美国东部时间6月4日~6月8日召开。在本届大会上，特瑞普利单抗数十项研究入选，其中在阴茎癌领域，ASCO公布了一项由我国专家报道的特瑞普利单抗在晚期阴茎癌的队列研究结果，为未来阴茎癌免疫治疗策略提供了探索方向。zYe帝国网站管理系统

一项免疫检查点抑制剂（特瑞普利单抗）联合抗EGFR靶向治疗加化疗治疗局部晚期阴茎鳞癌的队列研究结果zYe帝国网站管理系统

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作者简介zYe帝国网站管理系统

韩辉教授

泌尿外科副主任，主任医师，博士生导师，肾癌及阴茎癌单病种首席专家。广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会副主任委员；广东省医师协会微创外科分会副主任委员；中华医学会广东省泌尿外科分会委员。专注于腹腔镜技术在泌尿肿瘤领域治疗技术，阴茎癌多项研究成果被2020年欧洲泌尿协会（EAU）和2020NCCN写入阴茎癌诊疗指南。主编国内第一本全面介绍泌尿肿瘤手术学专著，《泌尿生殖系统肿瘤外科手术图谱》（人民卫生出版社）。近5年以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文23篇。

研究背景

阴茎癌（Penile Cancer,是一种好发于包皮内板和龟头的恶性肿瘤。鳞状细胞癌（SquamousCell Carcinoma，SCC）是其中最常见的病理类型。局部早期阴茎癌及时进行手术根治预后良好，而一旦发生局部淋巴结转移，预后就急剧恶化[1]。最近的研究表明，相较于传统化疗，ICIs和靶向治疗的联合可能是一个有前途的治疗策略。本文报道了特瑞普利单抗联合尼妥珠单抗和TIP化疗的疗效和安全性。zYe帝国网站管理系统

研究方法

研究纳入有可测量目标病灶（RECIST v1.1标准），且符合条件(18-75周岁，分期为局部晚期（如任何 T, N＞2，M0;T4,任何 N，M0）的PSCC患者12例。所有患者接受特瑞普利单抗联合尼妥珠单抗加顺铂、异环磷酰胺、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇化疗，疗程21天，共4个周期或直至 RECIST1.1 标准定义的疾病进展或不可耐受的毒性反应。主要评估项目是病理完全缓解率（pCR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。zYe帝国网站管理系统

研究结果

直至摘要投稿，研究共纳入12例接受托特瑞普利单抗加尼妥珠单抗加TIP(TNTIP)作为新辅助治疗并随后进行根治性手术的患者。中位年龄51岁(95%CI：44-60.5)岁。10例（83.3%）患者接受了3或4个疗程的TNTIP新辅助治疗。在新辅助治疗和根治性手术后，8例（66.7%）患者出现PCR。2例（16.7%）出现疾病进展或复发，其中1例（8.3%）在TNTIP治疗2个疗程后发生骨转移，1例（8.3%）在根治术后6个月复发。中位随访时间21.3个月(95%CI：19.9-22.6)。PFS和OS的中位随访时间未达到。1年PFS率为83.3%，1年OS率为91.7%。治疗相关的3级不良事件有3例（25%）患者出现。没有发生与治疗相关的4级、5级不良事件或死亡。zYe帝国网站管理系统

研究结论

研究结果显示，新辅助阶段使用特瑞普利单抗联合尼妥珠+TIP化疗有效的改善了局部晚期PSCC的疾病控制和预后，为局部晚期阴茎癌的治疗策略提供了新的卓有成效的探索。zYe帝国网站管理系统

中山大学肿瘤防治中心

史艳侠教授zYe帝国网站管理系统

内科副主任，主任医师，博士生导师。中国临床肿瘤协会（CSCO）理事；中国抗癌协会青年常务理事；中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委；中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长，青委会常务副主委；广东省医学会肿瘤内科分会秘书长兼青委会主委；广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员；从事乳腺肿瘤及泌尿系统肿瘤内科治疗临床工作20余年；近年来在PNAS、Cancer Research等I类SCI杂志上发表论文20余篇。zYe帝国网站管理系统

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阴茎癌的治疗目前以外科治疗为主，早期无转移（T1～3N0M0）的阴茎癌可通过手术切除病灶达到根治，5年生存率高达90%。而一旦肿瘤局部进展至出现腹股沟淋巴结转移（N＞0），5年生存率大幅下降至50% ；出现盆腔淋巴结转移（N3）时，5年生存率可低至0[1]。

晚期阴茎癌的综合治疗一直困扰着泌尿外科和内科医生，化疗作为辅助治疗手段疗效有限。目前，阴茎癌一线化疗缓解率普遍徘徊在30%～40%，主要化疗方案是以顺铂为核心，手术联合化疗仍然是绝大多数患者获得根治的唯一希望[2]。然而，由于阴茎癌的低发病率，其系统治疗经验大多来源于小样本、回顾性研究，缺乏随机队列的研究数据，在新辅助化疗方面经验则更为稀少。

表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）近年来被认为在阴茎癌的发生发展中起到关键作用。虽然有研究表示，EGFR 的激活形式 p-EGFR 只在 25-50%的患者中被检测到，而且更倾向于在早期癌组织中出现，但p-EGFR 的表达对术后复发的优势比（Odds Ratio, OR）为 7.6 (95% CI=1.49 to 50;p=0.009)，死亡风险比（Hazard Ratio, HR）为 9.0 (95% CI=1.0 to 100;p=0.01)[18, 19]，因此 EGFR 是目前阴茎癌系统治疗的靶点之一[3-4]。

PD-1 是 T 细胞表面的免疫检查点分子，机体正常组织细胞表达其配体 PD-L1，二者结合可以抑制 T 细胞的功能，这是避免免疫系统攻击自身组织的重要机制。然而，肿瘤微环境中 T 细胞表面的PD-1 与肿瘤细胞 PD-L1 的结合，介导了肿瘤细胞的免疫逃逸过程。此前的研究发现 40%-60%的阴茎癌 PD-L1 高表达[5-7]，这提示阴茎癌中存在免疫抑制，患者可能从免疫治疗中获益。

免疫治疗重塑了包括肺癌、黑色素瘤等多种实体肿瘤的治疗格局。在本研究中，从目前的研究结果来看，虽然纳入的患者数量有限，但取得的pCR、PFS、OS结果十分令人惊喜。基于上述研究结果，中山大学肿瘤医院韩辉、史艳侠团队作为研究者发起的相关研究，得到国内君实等制药企业支持，二期临床研究已经完成第一阶段入组，结果和前期研究的结果接近，部分病人中期随访时间还未达到，随着研究的进展，未来局部晚期阴茎癌新辅助治疗策略可能会发生变化。

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参考文献：zYe帝国网站管理系统

[1] Misra, S., A. Chaturvedi, and N.C. Misra,Penile carcinoma: a challenge for the developing world. Lancet Oncol, 2004.5(4): p. 240-7.zYe帝国网站管理系统

[2]MOSSANEN M, HOLT S, GORE J L, et al. 15Years of penile cancer mana gement in the United States: an analysis of the useof partial penectomy for localized disease and chemotherapy in the meta staticsetting[J]. Urol Oncol, 2016, 34(12):530.e1-530.e7zYe帝国网站管理系统

[3]GOU H F, LI X, QIU M, et al. Epidermalgrowth factor receptor (EGFR)-RAS signaling pathway in penile squamous cellcarcinoma[J]. PLoS One, 2013, 8(4):e62175zYe帝国网站管理系统

[4]TOL J, DIJKSTRA J R, KLOMP M, et al.Markers for EGFR pathway activation as predictor of outcome in metastaticcolorectal cancer patients treated with or without cetuximab[J]. Eur J Cancer,2010, 46(11):1997-2009.zYe帝国网站管理系统

[5]Udager, A.M., et al., Frequent PD-L1expression in primary and metastatic penile squamous cell carcinoma: potentialopportunities for immunotherapeutic approaches. Annals of Oncology, 2016.27(9): p. 1706-1712.zYe帝国网站管理系统

[6]Cocks, M., et al., Immune-checkpointstatus in penile squamous cell carcinoma: a North American cohort. HumanPathology, 2017. 59: p. 55-61zYe帝国网站管理系统

[7]Ottenhof, S.R., et al., Expression of Programmed Death Ligand 1 inPenile Cancer is of Prognostic Value and Associated with HPV Status. Journalof Urology, 2017. 197(3): p.690-696.zYe帝国网站管理系统